Hipertensão grave em crianças, adultos e idosos.
Trinox está indicado no tratamento da hipertensão grave sintomática ou associada a lesão de órgão-alvo. O minoxidil está indicado no tratamento da hipertensão não controlada com uma terapêutica de associação de agente diurético e agente supressor simpático, como um betabloqueador. Adicionalmente, o minoxidil está indicado na hipertensão não controlada com doses terapêuticas máximas de um agente diurético com dois agentes anti-hipertensivos.
Trinox não deve ser utilizado como agente único para iniciar a terapêutica. O minoxidil é um vasodilatador periférico e deve ser administrado em conjunto com um diurético, para controlar a retenção de sal e água, e um bloqueador beta- adrenérgico, ou substituto adequado, para controlar a taquicardia reflexa.
Hipertensão grave
Adultos e crianças com idade superior a 12 anos
A dose inicial recomendada é de 5 mg por dia. Se necessário, esta dosagem pode ser aumentada para 20 mg e posteriormente para 40 mg por dia (administrada numa dose única ou em duas doses divididas). Aumentos de dose devem ser feitos em incrementos de 5 mg a 10 mg de minoxidil por dia em intervalos de três ou mais dias. Se for atingida uma dose diária de 50 mg de minoxidil, a dose pode ser aumentada em 25 mg de minoxidil por dia até uma dose máxima de 100 mg por dia.
Se a diminuição desejada da pressão arterial diastólica exceder 30 mmHg, a dosagem deve ser dividida em duas doses diárias para manter as flutuações diárias da pressão arterial o mais baixas possível.
Crianças com idade igual ou inferior a 12 anos
A utilização de minoxidil em crianças é restrita a crianças com hipertensão grave associada a lesão de órgão-alvo onde outros tratamentos falharam. Dados sobre a utilização de minoxidil em crianças são muito limitados, principalmente em lactentes. As recomendações de dosagem apenas devem ser consideradas como um guia aproximado, pois são baseadas na publicação de alguns casos clínicos e estudos que envolvem um pequeno número de crianças. A dose inicial usada de acordo com as publicações científicas é de 0,2 mg/kg de minoxidil em dose única ou dividida. É essencial um aumento gradual e cuidadoso do medicamento, aumentando a dosagem de 0,1 a 0,2 mg/kg/dia em intervalos de pelo menos 3 dias. O intervalo de dose eficaz é de 0,25 a 1,0 mg/kg/dia. A dose máxima é de 50 mg/dia.
O tratamento de crianças com minoxidil só deve ser iniciado sob a supervisão de um especialista no hospital.
Idosos
Atualmente, não existem estudos clínicos extensos referentes à utilização de minoxidil em indivíduos com mais de 65 anos. Existem dados que indicam que as pressões sistólica e diastólica elevadas são importantes fatores de risco para doenças cardiovasculares em indivíduos com mais de 65 anos. No entanto, a população idosa pode ser sensível ao efeito redutor da pressão arterial provocado pelo minoxidil e, portanto, recomenda-se precaução ao iniciar a terapêutica, pois pode ocorrer hipotensão ortostática. Sugere-se que seja utilizada uma dose inicial de 2,5 mg por dia em indivíduos com mais de 65 anos.
Doentes com insuficiência renal ou em diálise
As necessidades de dosagem podem ser menores em indivíduos em diálise. O minoxidil é removido do sangue por diálise, mas a sua ação farmacológica, uma vez estabelecida, não é revertida. Assim, os indivíduos em hemodiálise devem tomar minoxidil após a diálise ou pelo menos duas horas antes da diálise.
Doentes com insuficiência renal podem também necessitar de doses reduzidas de minoxidil.
Doentes com insuficiência hepática
Deve ser considerado um ajuste de dose em doentes com insuficiência hepática, iniciando a terapêutica com uma dose reduzida uma vez ao dia e aumentando até à dose eficaz mais baixa para obter o efeito terapêutico desejado (ver secção 5.2).
Redução rápida da pressão arterial
A redução rápida da pressão arterial pode ser alcançada através de uma monitorização hospitalar contínua da pressão arterial e doses incrementais de 5 mg a cada seis horas.
Terapêutica anti-hipertensiva concomitante
Sempre que possível, recomenda-se que a terapêutica anti-hipertensiva seja descontinuada antes do início do tratamento com minoxidil, com exceção de um agente bloqueador beta-adrenérgico e um diurético. Reconhece-se que alguns agentes anti-hipertensivos não devem ser descontinuados abruptamente. Estes devem ser descontinuados gradualmente durante a primeira semana de tratamento com minoxidil.
O minoxidil provoca retenção de sódio. Se utilizado sozinho pode resultar na retenção de várias centenas de miliequivalentes de sal juntamente com um volume correspondente de água.
Assim, em todos os indivíduos que não se encontram em diálise, o minoxidil deve ser administrado em conjunto com um diurético em dosagem suficiente para manter o equilíbrio de sal e água. Exemplos de dosagens diárias de diuréticos normalmente utilizados ao iniciar a terapêutica com minoxidil estão listados abaixo:
- Hidroclorotiazida (100 mg) – ou outras tiazidas em dosagem eficaz. 2. Clortalidona (100 mg).
- Furosemida (80 mg).
Se a retenção excessiva de água resultar num ganho de peso de mais de 1,3 kg quando a tiazida ou clortalidona estiverem a ser utilizadas, a terapêutica diurética deve ser alterada para a furosemida, cuja dose pode ser aumentada de acordo com as necessidades do doente. A dosagem de diuréticos em crianças deve ser proporcionalmente menor em relação ao peso.
Os doentes irão necessitar de um supressor do sistema nervoso simpático para limitar o aumento da frequência cardíaca induzido pelo minoxidil. O agente preferido é um betabloqueador equivalente a uma dosagem de propranolol de adulto de 80- 160 mg/dia. Podem ser necessárias doses mais altas quando os doentes pré-tratados apresentam um aumento da frequência cardíaca superior a 20 batimentos por minuto ou quando a introdução simultânea provoca um aumento superior a 10 batimentos por minuto. Quando os betabloqueadores estão contraindicados, podem ser utilizadas alternativas como a metildopa, que deve ser iniciada 24 horas antes do minoxidil.
O supressor do sistema nervoso simpático pode não prevenir completamente o aumento da frequência cardíaca causada pelo minoxidil, mas geralmente previne a taquicardia.
Modo de administração
Comprimido para administração oral. Tomar os comprimidos com água.
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.
Trinox é contraindicado em indivíduos com feocromocitoma pois pode estimular a secreção de catecolaminas do tumor através da sua ação anti-hipertensiva.
Retenção de sal e água
Se utilizado sozinho, o minoxidil pode causar uma retenção significativa de sal e água causando sinais físicos como edema e deterioração clínica em alguns doentes com insuficiência cardíaca.
O tratamento diurético por si só, ou em combinação com a ingestão restrita de sal, é necessário em todos os doentes que tomam minoxidil quando indicado para o tratamento da hipertensão. A hemodiluição pode ocorrer levando à diminuição temporária do hematócrito, hemoglobina e contagem de eritrócitos (inicialmente em aproximadamente 7%, recuperando depois os níveis pré-tratamento). O peso corporal do doente e equilíbrio de fluidos e eletrólitos devem ser monitorizados para evidência de retenção de fluidos.
A retenção de sal e água em excesso de 1 a 1,5 kg pode diminuir a eficácia do minoxidil. Os doentes devem ser cuidadosamente instruídos sobre a adesão à terapêutica diurética e deve ser mantido um registo detalhado do peso corporal.
Em doentes com insuficiência renal, mas que não se encontram diálise, minoxidil deve ser usado com uma atenção especial à manutenção do equilíbrio de sal e água.
Doentes com insuficiência renal ou em diálise
Doentes com insuficiência renal ou em hemodiálise podem necessitar de doses reduzidas de minoxidil (ver secção 4.2).
Enfarte do miocárdio
Doentes que sofreram de enfarte do miocárdio só devem ser tratados com minoxidil após confirmação de um estado pós-enfarte estável.
Taquicardia
Como o minoxidil é um vasodilatador, pode ocorrer taquicardia reflexa e possivelmente pode ocorrer angina em doentes de risco. Recomenda-se que o minoxidil seja utilizado em combinação com um agente bloqueador beta-adrenérgico ou outro supressor do sistema nervoso simpático para atenuar ou prevenir este efeito.
Hipertricose
A hipertricose ocorre na maioria dos doentes tratados com minoxidil e todos os doentes devem ser alertados sobre esta possibilidade antes de iniciar a terapêutica, especialmente se o minoxidil for indicado para o tratamento da hipertensão. A maioria dos doentes notará um alongamento, espessamento e pigmentação realçada dos pelos finos do corpo. Normalmente, estes sinais surgem 3 a 6 semanas após o início do tratamento. Estes surgem inicialmente no rosto e podem diminuir um pouco com a continuação do tratamento. No entanto, a hipertricose foi dificilmente ou nada tolerável em menos de 10% dos doentes. A reversão espontânea para o estado pré- tratamento pode ser esperada de um a seis meses após a interrupção da terapêutica.
Alterações do ECG
Imediatamente após o início da terapêutica com minoxidil, aproximadamente 60% dos doentes apresentaram alterações no ECG na direção e magnitude das ondas T.
Alterações maiores podem verificar-se no segmento ST, não acompanhadas de evidência de isquemia. Estas alterações assintomáticas geralmente desaparecem com a continuação do tratamento com minoxidil. O ECG volta ao estado de pré- tratamento quando o minoxidil é descontinuado.
Trombocitopenia e leucopenia
Trombocitopenia e leucopenia foram raramente reportadas.
Pericardite, derrame pericárdico e tamponamento
Embora não exista evidência de uma relação causal, foram notificados casos de pericardite em associação com a toma de minoxidil.
Foram observados derrame pericárdico e ocasionalmente tamponamento em cerca de 3% – 5% dos doentes que não fazem diálise tratados com minoxidil. Embora em muitos casos o derrame pericárdico esteja associado a outras possíveis etiologias, houve casos em que essas causas possíveis não estavam presentes. Os doentes devem ser atentamente observados para qualquer indicação de derrame pericárdico e pericardiocentese ou cirurgia podem ser necessárias. Se o derrame persistir, a suspensão do minoxidil deve ser considerada tendo em conta outras formas de controlo da hipertensão e do estado clínico do doente.
População pediátrica
As crianças necessitam de uma dosagem adequada e individualizada de minoxidil, betabloqueadores e diuréticos. Devem estar sob supervisão especializada no hospital. É necessária precaução quando existe insuficiência renal significativa. O desenvolvimento de edema periférico ou quaisquer sinais sugestivos de insuficiência cardíaca congestiva ou de derrame pericárdico ou pleural devem ser cuidadosamente monitorizados. A função renal, o peso corporal e o débito urinário devem ser monitorizados.
Deve ser assegurado um acompanhamento regular durante o tratamento com minoxidil.
Antes de iniciar o tratamento, os pais e cuidadores devem ser alertados sobre a possível ocorrência de hipertricose.
Este medicamento contém lactose
Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.
O efeito do minoxidil pode ser aditivo quando utilizado concomitantemente com agentes anti-hipertensivos e outros agentes que reduzam a pressão arterial. A interação do minoxidil com agentes bloqueadores simpáticos, como guanetidina ou betanidina, pode produzir redução excessiva da pressão arterial e/ou hipotensão ortostática.
Se possível, a guanetidina deve ser descontinuada antes do início do minoxidil. Se tal não for viável, a terapêutica com minoxidil deve ser iniciada no hospital e o doente deve ser monitorizado cuidadosamente para eventos ortostáticos.
Gravidez
Existem dados limitados sobre o uso de minoxidil em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3).
Minoxidil não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contracetivos. Foi reportada hipertricose neonatal após exposição de minoxidil durante a gravidez.
Amamentação
O minoxidil é excretado no leite humano. Não pode ser excluído qualquer risco para os lactentes. Tem de ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação/abstenção da terapêutica com minoxidil tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher
Fertilidade
Não existem dados de fertilidade do uso de minoxidil em humanos. Num estudo de fertilidade com ratos machos e fêmeas, foi encontrada uma redução da taxa de conceção dependente da dose.
Não foram realizados estudos sobre o efeito do minoxidil na capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. A capacidade de conduzir ou utilizar máquinas pode ser influenciada pela resposta individual ao tratamento, particularmente no início da terapêutica. A toma de minoxidil pode provocar tonturas ou fraqueza. Nestes casos, os doentes não devem conduzir ou utilizar máquinas.
A maioria dos doentes que utilizaram minoxidil experienciam uma diminuição dos efeitos indesejáveis pré-existentes atribuíveis à sua doença ou terapêutica anterior.
A tabela abaixo lista os efeitos indesejáveis por classes de sistemas de órgãos e frequência. Em cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade. As frequências são definidas como: muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100 a <1/10), pouco frequentes (≥1/1000 a
<1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1000), muito raras (<1/10 000), desconhecida (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis).
| Classe de Sistemas de
Órgãos |
Frequência | Efeitos indesejáveis |
| Doenças do sangue e do
sistema linfático |
Rara | Leucopenia,
trombocitopenia |
| Doenças do metabolismo
e da nutrição |
Frequente | Retenção de líquidos (ver
secção 4.4), edema |
| Doenças do sistema
nervoso |
Desconhecida | Cefaleias |
| Cardiopatias | Muito frequente | Taquicardia, pericardite |
| (ver secção 4.4) | ||
| Frequente | Derrame pericárdico,
tamponamento cardíaco (ver secção 4.4) |
|
| Desconhecida | Angina de peito | |
| Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino | Pouco frequente | Derrame pleural |
| Doenças gastrointestinais | Frequente | Afeção gastrointestinal |
|
Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos |
Muito frequente | Hipertricose, alterações da cor do cabelo |
| Rara | Síndrome de Stevens- Johnson, dermatite bolhosa, erupção cutânea | |
| Desconhecida | Necrólise epidérmica
tóxica |
|
| Doenças dos órgãos genitais e da mama | Pouco frequente | Hipersensibilidade da mama |
| Perturbações gerais e alterações no local de administração |
Desconhecida |
Edema periférico associado ou independente de
aumento de peso |
|
Exames complementares de diagnóstico |
Muito frequente | Electrocardiograma anormal |
| Desconhecida | Creatininémia
aumentada, ureia no sangue aumentada |
População pediátrica
A experiência pós-autorização de minoxidil mostrou que, num estudo específico de 50 doentes que utilizaram minoxidil por via oral, foi reportado um caso de uma menina de dois anos com histórico de insuficiência renal crónica e diálise peritoneal que desenvolveu derrame pericárdico do qual recuperou após o tratamento.
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício- risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.:
Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente)
ou através dos seguintes contactos:
Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa
Tel: +351 21 798 73 73
Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) e-mail: farmacovigilancia@infarmed.pt
Se ocorrer hipotensão exagerada, é mais provável que ocorra em associação com bloqueio residual do sistema nervoso simpático (efeitos semelhantes à guanetidina ou bloqueio alfa-adrenérgico). O tratamento recomendado consiste na administração intravenosa de soro fisiológico. Fármacos simpaticomiméticos, como a noradrenalina (norepinefrina) ou adrenalina (epinefrina), devem ser evitados devido à sua excessiva ação estimulante cardíaca. A fenilefrina, a angiotensina II e a vasopressina, que revertem o efeito do minoxidil, devem ser usadas apenas se for evidente a perfusão inadequada de um órgão vital.
Grupos farmacoterapêuticos:
3.4.6 – Aparelho cardiovascular. Anti-hipertensores. Outros. Código ATC: C02DC01
Mecanismo de ação Hipertensão
O minoxidil reduz a pressão arterial sistólica e diastólica elevada, diminuindo a resistência vascular periférica através da vasodilatação. A musculatura lisa dos vasos de resistência deve ser considerada como o local de ação do efeito relaxante do minoxidil. O metabolito ativo do minoxidil ativa o canal de potássio modulado por ATP (K+ATP) causando efluxo de K+, hiperpolarização e relaxamento do músculo liso.
Efeitos farmacodinâmicos
Os reflexos simpáticos mediados pelos barorrecetores aumentam secundariamente a frequência cardíaca e a contratilidade miocárdica, aumentando assim o débito cardíaco. Além disso, a atividade da renina plasmática é aumentada por meio da estimulação do sistema nervoso simpático, o que resulta num aumento da concentração de angiotensina II com subsequente aumento da secreção de aldosterona. Desta forma, a excreção renal de sódio é reduzida e o volume extracelular é aumentado. A pressão da artéria pulmonar pode ocasionalmente aumentar após a administração de minoxidil isoladamente, mas diminui com a terapêutica concomitante recomendada (betabloqueador mais diurético).
População pediátrica
Uma vez que a hipertensão grave que requer terapêutica multimedicamentosa é pouco frequente em crianças, o uso pediátrico de minoxidil foi limitado no programa de desenvolvimento e permaneceu desta forma na literatura publicada. Os dados disponíveis em crianças com menos de 10 anos de idade são muito limitados.
Absorção e Distribuição
Após administração oral, aproximadamente 90% do minoxidil é absorvido no trato gastrointestinal. O minoxidil é detetado em 30 minutos no plasma. Após administração oral, o efeito hipotensivo máximo ocorre geralmente após 2-3 horas. A ação pode persistir por vários dias.
Os níveis plasmáticos máximos são atingidos 60 minutos após a administração. O minoxidil não se liga às proteínas plasmáticas.
O minoxidil não atravessa a barreira hematoencefálica.
Estudos comparativos da biodisponibilidade de comprimidos e soluções orais (cada um contendo 5 mg de minoxidil) em doentes hipertensos mostraram um comportamento bioequivalente em relação à área sob a curva de concentração plasmática em relação ao tempo (AUC), concentração plasmática máxima, tempo para atingir a concentração plasmática máxima (aproximadamente 40 minutos) e o tipo de efeito (anti-hipertensivo). A administração oral crónica de minoxidil não leva à acumulação nem à alteração da biodisponibilidade em comparação com uma administração única.
Biotransformação
Pelo menos 90% do minoxidil administrado é metabolizado no fígado. O metabolito primário em humanos é o minoxidil O-glicuronídeo. Alguns metabolitos polares também são produzidos. Os metabolitos conhecidos têm um efeito anti-hipertensivo mais fraco do que a própria substância ativa.
Eliminação
Em humanos, as concentrações plasmáticas de minoxidil diminuem com uma semi- vida média de aproximadamente 4 horas. No entanto, a duração da ação é de vários dias. O minoxidil e metabolitos são dialisáveis. A depuração renal do minoxidil corresponde à taxa de filtração glomerular. Não foram detetadas alterações substanciais na taxa de filtração glomerular e no fluxo plasmático renal com minoxidil.
Insuficiência hepática
A farmacocinética do minoxidil não foi estudada em doentes com insuficiência hepática moderada a grave.
Num estudo farmacocinético em doentes com cirrose leve, oito doentes com cirrose leve comprovada por biópsia e oito indivíduos saudáveis receberam minoxidil 5 mg. A taxa de eliminação do minoxidil foi significativamente reduzida em aproximadamente 21% nos doentes com cirrose. Embora não seja estatisticamente significativo, a AUC aumentou aproximadamente 50% em doentes com cirrose em relação aos indivíduos saudáveis. Para doentes com insuficiência hepática, o ajuste da dose deve ser considerado, iniciando a terapêutica com uma dose reduzida e aumentando até à dose eficaz mais baixa para obter o efeito terapêutico desejado.
População pediátrica
Não existem dados relativos à farmacocinética do minoxidil na população pediátrica.
Cardiopatias em animais
Em estudos não clínicos em várias espécies, o minoxidil provoca vários tipos de lesões cardíacas, incluindo lesões necróticas e hemorrágicas do miocárdio e dos músculos papilares, hipertrofia e dilatação cardíacas. Estas alterações ocorrem apenas em contexto de hipotensão profunda e taquicardia e refletem stress hemodinâmico e/ou hipóxico em vez de citotoxicidade direta. À medida que foi adquirida experiência com o fármaco, tornou-se evidente que estas lesões cardíacas não ocorrem em humanos tratados com minoxidil.
Carcinogenicidade
Em estudos de carcinogenicidade por via oral realizados em ratos e ratinhos, considerados como mais relevantes para a administração de minoxidil por via oral, não foi identificado potencial carcinogénico em ratos, enquanto os tumores observados em ratinhos foram considerados incidentais. Um estudo de carcinogenicidade dérmica realizado em ratinhos mostrou um aumento da incidência de tumores mediados por hormonas, que não foram considerados relevantes para humanos.
Toxicidade reprodutiva
Num estudo de fertilidade com ratos machos e fêmeas, foi encontrada uma redução da taxa de conceção dependente da dose. O nível sem efeitos adversos observáveis (NOAEL) para este dado foi de 1 mg/kg por dia em ratos tratados. A dose correspondia a uma a cinco vezes a dose máxima utilizada em humanos para tratar a hipertensão.
A teratogenicidade foi demonstrada no rato em doses acima de 80 mg/kg/dia. A administração oral de minoxidil foi associada à evidência de aumento da reabsorção fetal em coelhos em doses associadas à toxicidade materna. A teratogenicidade não foi demonstrada no coelho.
Não existem dados disponíveis sobre estudos de toxicidade em animais jovens.
Este folheto foi revisto pela última vez em Setembro 2023.